Podľa Bergmanovho minimálneho modelu (BMM) [1, 2] je možné opísať inzulín-glukózový systém nasledovne. Z istého pohľadu (minimálne môjho) vstupmi modelu sú koncentrácia inzulínu v krvi $I(t)$ [$\mu$U/ml] a niečo čo teraz nazvem rýchlosť „objavovania sa“ glukózy v krvi $Ra(t)$ [mg/kg/min].
Ten názov je prekladom anglického
Glucose Rate of Appearance. Preto $Ra(t)$. Glukóza sa v krvi môže „objavovať“ po tom čo niečo zjeme alebo ak je glukóza podaná priamo „do žily“. V druhom prípade môžme $Ra(t)$ nazvať aj rýchlosť podávania glukózy („do žily“, nie ako rýchlo nosia koláče na stôl). Vstup $Ra(t)$ sa v „štandardnom“ minimálnom modely nenachádza priamo. Je skrytý v začiatočnom stave zodpovedajúcej diferenciálnej rovnice.
Model je daný v tvare $$ \begin{align}
\dot X(t) &= - p_2 X(t) + p_2 S_I \left( I(t) - I_b \right) & & X(0) = 0 \\
\dot G(t) &= - \left( S_G + X(t) \right) G(t) + S_G G_b + \left( \frac{1}{V} \right) Ra(t) & & G(0) = G_b \label{rovnica}
\end{align}$$ kde $G(t)$ [mg/dl] je koncentrácia glukózy v krvi, $S_G$ [1/min] je parameter, ktorý udáva ako rýchlo sa glukóza stráca „sama od seba“, $S_I$ [ml/$\mu$U/min] sa označuje ako index citlivosti na inzulín a $p_2$ [1/min] je ďalší parameter. $I_b$ [$\mu$U/ml] a $G_b$ [mg/dl] sú bazálne hodnoty koncentrácií inzulínu a glukózy v uvedenom poradí. $V$ [dl/kg] je objem, do ktorého sa dostáva glukóza, vztiahnutý na jeden kilogram telesnej hmotnosti $BW$ [kg]. Signál $X(t)$ sa označuje ako „remote insulin“. Nech už to znamená čokoľvek, táto premenlivá časová konštanta vyjadruje vplyv inzulínu na „strácanie sa“ glukózy.
Signál $X(t)$ závisí od koncentrácie inzulínu $I(t)$. Model vstrebávania inzulínu (MVI), ktorého výstupom je $I(t)$ sme uviedli v
predchádzajúcej časti. Spojením MVI a BMM dostávame celok. Schematicky:
Vstupmi sú rýchlosť podávania inzulínu $v(t)$ a rýchlosť podávania glukózy $Ra(t)$.
Farmakodynamika (FD) je doslova rýchlosť podávania (prísunu,
viď časť 1.) glukózy do krvi. V modeli je to teda signál $Ra(t)$. V tomto prípade získame signál $Ra(t)$ tak, že lineárne interpolujeme pôvodné FD dáta a predelíme ich hodnotou hmotnosti subjektu $BW = 75$ [kg].
Ak model nastavíme tak aby zodpovedal naperanej farmakokinetike a zároveň farmakodynamike, potom výstupom modelu musí byť prakticky konštantná glykémia - taký je princíp merania farmakodynamiky.
Pre danú farmakokinetiku (FK) závisia FD vlastnosti modelu výlučne od parametrov BMM časti modelu. MVI už máme nastavený tak, že zodpovedá FK. Ostáva BMM. Rovnicu $\eqref{rovnica}$ je možné napísať v tvare $$ \begin{align}
\dot G(t) &= - S_G G(t) + S_G G_b + \frac{1}{V} \left( Ra(t) - V \cdot X(t) \cdot G(t) \right)
\end{align}$$ Je teda zrejmé, že $G(t)$ zostane konštantné ak $Ra(t) = V \cdot X(t) \cdot G(t)$. Ak $Ra(t)$ je rýchlosť prísunu, tak výraz $V \cdot X(t) \cdot G(t)$ je vlastne rýchlosť „odsunu“ glukózy vplyvom inzulínu. Modelovanie farmakodynamiky teda závisí hlavne od priebehu signálu $X(t)$.
Z pohľadu modelovania FD je cieľom aby $G(t)$ bol po celý čas čo najbližšie k ustálenej hodnote $G_b$. To závisí samozrejme od všetkých parametrov BMM časti modelu (a to ešte MVI časť je zafixovaná). Tým sa stáva hľadanie parametrov BMM časti náročnejšie, atď... Opäť, pretože som lenivý, tak v tomto prípade som parametre BMM odhadol, „kvalifikovane“, na základe parametrov uvedených v [2]. Konkrétne:
$$ \begin{align*}
p_2 &= 0,0144 \text{[1/min]} \\
S_I &= 0,00127545 \text{[ml/$\mu$U/min]} \\
S_G &=0.014 \text{[1/min]} \\
G_b &=100 \text{[mg/dl]} \\
V &= 1,7 \text{[dl/mg]}
\end{align*}$$ Výsledok simulácie je na nasledujúcom obrázku:
Glukóza sa udržiava zhruba v hodnotách $G_b \pm 10\%$, teda je prakticky konštantná. Čo sa stane ak $Ra(t) = 0$? Simulujme:
Nech hranica hypoglykémie je 3,5 mmol/l. Výsledkom simulácie je život ohrozujúce hypo - podľa očakávania.
Referencie
| [1] |
Natal van Riel. Minimal Models for Glucose and Insulin Kinetics - a Matlab implementation. Eindhoven University of Technology. |
| [2] |
Pau Herrero, Pantelis Georgiou, Nick Oliver, Monika Reddy, Desmond Johnston, Christofer Toumazou. A composite model of glucagon-glucose dynamics for in silico testing of bihormonal glucose controllers. Journal of Diabetes Science and Technology, July 2013, Volume 7, Issue 4: pages 941-951 |
MT
