Model je daný v tvare $$ \begin{align}
\dot S_1(t) &= - \left( \frac{1}{t_I} \right) S_1(t) + v(t) & & S_1(0) = S_{1b} \\
\dot S_2(t) &= - \left( \frac{1}{t_I} \right) S_2(t) + \left( \frac{1}{t_I} \right) S_1(t) & & S_2(0) = S_{2b} \\
\dot I(t) &= - k_I I(t) + \left( \frac{1}{t_I} \right) \left( \frac{1}{V_I} \right) S_2(t) & & I(0) = I_b
\end{align}$$ kde $S_1(t)$, $S_2(t)$ [$\mu$U/kg] sú ostatné stavové veličiny systému, $t_I$ [min] je časová konštanta vstrebávania, $V_I$ [dl/kg] je objem, do ktorého sa inzulín distribuuje na kg telesnej hmotnosti a $k_I$ [1/min] je rýchlosť prirodzeného strácania sa inzulínu. Index ${}_b$ značí bazálnu (ustálenú) hodnotu.
Koncentráciu inzulínu modelujeme v [$\mu$U/ml] a farmakokinetiku máme nameranú v [pmol/l]. Platí 1 U = 6000 pmol, preto 1/6 [$\mu$U/ml] = 1 [pmol/l], viď obrázok:
V opise merania farmakokinetiky v článku [2] sa píše, že dávka inzulínu bola 0,2 [U/kg]. Pre určenie absolútnej dávky inzulínu teda potrebujeme poznať hmotnosť subjektu. V článku [2] sa uvádza len, že subjekty boli muži a ich $\text{BMI} = 23,6 \pm 2,2$ [kg/m${}^2$]. Meranie prebehlo v USA a podľa Wikipedie má priemerný muž v USA výšku 1,763 m. Z toho vyplýva priemerná hmotnosť subjektov 73,35 kg. Zaokrúhlime to na $BW = 75$ [kg]. Celková dávka inzulínu teda je $0,2 \cdot 75 = 15$ [U] (t.j. 15 000 000 $\mu$U).
Pätnásť jednotiek je podaných hneď na začiatku merania farmakokinetiky a dávka je podaná v priebehu krátkeho času. Budeme uvažovať periódu vzorkovania $T_S = 5$ [min]. „Krátky čas“ je preto 5 minút. Vstup do modelu je v [$\mu$U/kg/min]. Po uvážení všetkého známeho vieme určiť rýchlosť podávania inzulínu takú, že za jednu periódu vzorkovania zodpovedá množstvu 15 U. Označme ju $v_{B}\delta(t) = \frac{15000000}{BW \cdot T_S} = 40000$ [$\mu$U/kg/min] (pričom signál $v_{B}\delta(t)$ na teraz „trvá“ jednu periódu vzorkovania).
V predchádzajúcej časti sme určili bazálnu koncentráciu inzulínu $I_b = 39$ [pmol/l] $= 6,5$ [$\mu$U/ml]. Pre ustálený (bazálny) stav modelu platí $$ \begin{align} S_{2b} &= \frac{k_I \cdot I_b}{ \frac{1}{t_I} \frac{1}{V_I} } \\
S_{1b} &= S_{2b} \\
v_b & = \frac{1}{t_I} S_{1b}
\end{align}$$ Bazálna koncentrácia inzulínu $I_b$ zodpovedá bazálnej rýchlosti podávania inzulínu $v_b = 110,838$ [$\mu$U/kg/min] čo je mimochodom 0,499 [U/h].
Celkový vstup do modelu potom je $v(t) = v_b + v_B \delta(t)$, kde $\delta(t)$ [1/min] je aproximácia Diracovho impulzu pre danú periódu vzorkovania pričom impulz začína v čase podania inzulínu a $v_B = 40000$ [$\mu$U/kg].
Úlohou je nájsť parametre modelu tak, aby sa výstup modelu zhodoval s nameranou farmakokinetikou. V tomto prípade som nepoužil žiadnu slušnú metódu pre hľadanie parametrov (pretože som lenivý, hanba mi) a „od oka“ som modifikoval pôvodné parametre v [1] (hovorme tomu kvalifikovaný odhad). Použité parametre
$$ \begin{align*} t_I &= 51,642 \text{[min]} \\
k_I &= 0,196 \text{[1/min]} \\
V_I &= 87 \text{[ml/kg]}
\end{align*}$$
Výsledok simulácie je na nasledujúcom obrázku:
Celkom dobre takto od oka...
Referencie
| [1] | Pau Herrero, Pantelis Georgiou, Nick Oliver, Monika Reddy, Desmond Johnston, Christofer Toumazou. A composite model of glucagon-glucose dynamics for in silico testing of bihormonal glucose controllers. Journal of Diabetes Science and Technology, July 2013, Volume 7, Issue 4: pages 941-951 |
| [2] | S. R. Mudaliar, F. A. Lindberg, M. Joyce, P. Beerdsen, P. Strange, A. Lin, and R. R. Henry: Insulin aspart (B28 asp-insulin): a fast-acting analog of human insulin: absorption kinetics and action profile compared with regular human insulin in healthy nondiabetic subjects. Diabetes Care September 1999 22:9 1501-1506; doi:10.2337/diacare.22.9.1501 1935-5548 |
MT