DiaDAQ

Krivka aktívneho inzulínu

Bolus wizard je nástroj, pomocou ktorého je možné priamo v pumpe (Medtronic) vypočítať bolus. Bolus wizard pri výpočte bolusu vyhodnocuje aj tzv. aktívny inzulín - inzulín, ktorý ešte účinkuje od posledného bolusu, zostatkový inzulín, „insulin on board“...

Pre výpočet aktívneho inzulínu sa používa krivka aktívneho inzulínu. Dáva do vzťahu čas od podania bolusu a množstvo inzulínu, ktoré akoby ostáva, ktorého účinok sa ešte prejaví.

Narýchlo vygooglené letáky hovoria o krivke aktívneho inzulínu nasledovné:

Leták 1.
Leták 2.

Krivka vyzerá nasledovne:

Manuál pumpy Paradigm 522 obsahuje aspoň trošku lepší obrázok krivky aktívneho inzulínu:

Manuál.

Manuál odkazuje na článok autorov Mudalair a kol., ktorý už poznáme zo štúdia farmakodynamiky. Údajne graf krivky v manuály je adaptáciou z uvedeného článku. Žiadny podobný graf sa pritom v článku nenachádza. Viem si však zhruba predstaviť čo vyjadruje krivka aktívneho inzulínu vo vzťahu k farmakodynamike inzulínu prezentovanej v uvedenom článku.

Krivku aktívneho inzulínu je možné aj odmerať. Myslím tým jednoducho sledovať údaj „aktívny inzulín“ v pumpe po boluse. „Meral“ som nasledovne. Manuálne (nie pomocou bolus wizardu) som podal bolus 5 U. Potom som v pravidelných intervaloch „otvoril“ bolus wizard, pozrel hodnotu údaja aktívny inzulín a zapísal spolu s časom. Odmeral som krivku pre jej tri rôzne nastavenia - dĺžky účinku inzulínu. Konkrétne „active insulin time“ 2 hod., 4 hod. a 6 hod (8 hodín sa mi nechcelo čakať). Meranie prebehlo na pumpe Paradigm 522 (pre mňa veľmi vzácnej). Starší typ ale novšie pumpy sú myslím v tomto také isté. Nie, pumpa počas „merania“ nebola k nikomu pripojená.

Namerané krivky sú na nasledujúcom obrázku. 100 % množstva inzulínu je v tomto prípade 5 U.

Jednoznačne sa to podobá na to čo je uvedené v manuáli. Ak znormujeme čas všetkých nameraných kriviek na 0 až 100 % vidíme, že tie krivky sú rovnaké čo sa tvaru týka:

Z tvaru krivky sa dá usúdiť, že matematickým predpisom, ktorý vystihuje krivku by mohla byť polynomiálna funkcia s polynómom 3. stupňa.
$$
\begin{align*}
y &= f(x) \\
y &= p_3 x^3 + p_2 x^2 + p_1 x + p_0
\end{align*}
$$
Podľa obrázku vyššie môžme celkom logicky žiadať aby $100 = f(0)$, $50=f(50)$ a $0 = f(100)$. Z toho nie práve očividne, ale predsa vyplýva, že pomyselná ideálna krivka môže byť daná parametrami $p_3=2e-4$, $p_2=-3e-2$, $p_1 = -9e-4$ a $p_0 = 100$ (pre analytické odvodenie by sme uvažovali aj požiadavky na deriváciu $f'(x)$ atď.), teda:
$$
f_{ideal}(x) = 0.0002 x^3 - 0.003 x^2 - 0.0009 x + 100
$$
Parametre modelu krivky je samozrejme možné získať aj v zmysle metódy najmenších štvorcov (regresnou analýzou). Výsledkom je
$$
f_{model}(x) =1.26 \cdot 10^{-4} x^3 -1.495\cdot 10^{-4} x^2 -7.46\cdot 10^{-4}x + 101.81
$$
Graficky sú tieto funkcie porovnané s nameranými dátami na nasledujúcom obrázku. Samozrejme „model“ lepšie vystihuje namerané dáta ako vymyslená ideálna krivka.

Majúc aproximáciu krivky aktívneho inzulínu, všeličo by sa dalo robiť. Možno niekedy nabudúce.

MT

p.s. Tento krát je font pre text v grafoch zavedený konečne inteligentne... Stačilo súbor fontu dať medzi ostatné fonty matplolib-u (to som mal aj pred tým) a potom vymazať súbor ~/.matplotlib/fontlist.cache. Následne po importe matplotlib-u si tento všimne, že tam ten súbor chýba a vyrobí nový. Nový súbor už obsahoval aj info o novom fonte, pretože ho našiel v adresári. Konečne stačilo štandardne zmeniť rc parameter font.family a veselo používať nový font.

30. 9. 2014

Farmakokinetika a farmakodynamika inzulínu - časť 3.

Podľa Bergmanovho minimálneho modelu (BMM) [1, 2] je možné opísať inzulín-glukózový systém nasledovne. Z istého pohľadu (minimálne môjho) vstupmi modelu sú koncentrácia inzulínu v krvi $I(t)$ [$\mu$U/ml] a niečo čo teraz nazvem rýchlosť „objavovania sa“ glukózy v krvi $Ra(t)$ [mg/kg/min].

Ten názov je prekladom anglického Glucose Rate of Appearance. Preto $Ra(t)$. Glukóza sa v krvi môže „objavovať“ po tom čo niečo zjeme alebo ak je glukóza podaná priamo „do žily“. V druhom prípade môžme $Ra(t)$ nazvať aj rýchlosť podávania glukózy („do žily“, nie ako rýchlo nosia koláče na stôl). Vstup $Ra(t)$ sa v „štandardnom“ minimálnom modely nenachádza priamo. Je skrytý v začiatočnom stave zodpovedajúcej diferenciálnej rovnice.

Model je daný v tvare $$ \begin{align}
\dot X(t) &= - p_2 X(t) + p_2 S_I \left( I(t) - I_b \right) & & X(0) = 0 \\
\dot G(t) &= - \left( S_G + X(t) \right) G(t) + S_G G_b + \left( \frac{1}{V} \right) Ra(t) & & G(0) = G_b \label{rovnica}
\end{align}$$ kde $G(t)$ [mg/dl] je koncentrácia glukózy v krvi, $S_G$ [1/min] je parameter, ktorý udáva ako rýchlo sa glukóza stráca „sama od seba“, $S_I$ [ml/$\mu$U/min] sa označuje ako index citlivosti na inzulín a $p_2$ [1/min] je ďalší parameter. $I_b$ [$\mu$U/ml] a $G_b$ [mg/dl] sú bazálne hodnoty koncentrácií inzulínu a glukózy v uvedenom poradí. $V$ [dl/kg] je objem, do ktorého sa dostáva glukóza, vztiahnutý na jeden kilogram telesnej hmotnosti $BW$ [kg]. Signál $X(t)$ sa označuje ako „remote insulin“. Nech už to znamená čokoľvek, táto premenlivá časová konštanta vyjadruje vplyv inzulínu na „strácanie sa“ glukózy.

Signál $X(t)$ závisí od koncentrácie inzulínu $I(t)$. Model vstrebávania inzulínu (MVI), ktorého výstupom je $I(t)$ sme uviedli v predchádzajúcej časti. Spojením MVI a BMM dostávame celok. Schematicky:

Vstupmi sú rýchlosť podávania inzulínu $v(t)$ a rýchlosť podávania glukózy $Ra(t)$.

Farmakodynamika (FD) je doslova rýchlosť podávania (prísunu, viď časť 1.) glukózy do krvi. V modeli je to teda signál $Ra(t)$. V tomto prípade získame signál $Ra(t)$ tak, že lineárne interpolujeme pôvodné FD dáta a predelíme ich hodnotou hmotnosti subjektu $BW = 75$ [kg].

Ak model nastavíme tak aby zodpovedal naperanej farmakokinetike a zároveň farmakodynamike, potom výstupom modelu musí byť prakticky konštantná glykémia - taký je princíp merania farmakodynamiky.

Pre danú farmakokinetiku (FK) závisia FD vlastnosti modelu výlučne od parametrov BMM časti modelu. MVI už máme nastavený tak, že zodpovedá FK. Ostáva BMM. Rovnicu $\eqref{rovnica}$ je možné napísať v tvare $$ \begin{align}
\dot G(t) &= - S_G G(t) + S_G G_b + \frac{1}{V} \left( Ra(t) - V \cdot X(t) \cdot G(t) \right)
\end{align}$$ Je teda zrejmé, že $G(t)$ zostane konštantné ak $Ra(t) = V \cdot X(t) \cdot G(t)$. Ak $Ra(t)$ je rýchlosť prísunu, tak výraz $V \cdot X(t) \cdot G(t)$ je vlastne rýchlosť „odsunu“ glukózy vplyvom inzulínu. Modelovanie farmakodynamiky teda závisí hlavne od priebehu signálu $X(t)$.

Z pohľadu modelovania FD je cieľom aby $G(t)$ bol po celý čas čo najbližšie k ustálenej hodnote $G_b$. To závisí samozrejme od všetkých parametrov BMM časti modelu (a to ešte MVI časť je zafixovaná). Tým sa stáva hľadanie parametrov BMM časti náročnejšie, atď... Opäť, pretože som lenivý, tak v tomto prípade som parametre BMM odhadol, „kvalifikovane“, na základe parametrov uvedených v [2]. Konkrétne:
$$ \begin{align*}
p_2 &= 0,0144 \text{[1/min]} \\
S_I &= 0,00127545 \text{[ml/$\mu$U/min]} \\
S_G &=0.014 \text{[1/min]} \\
G_b &=100 \text{[mg/dl]} \\
V &= 1,7 \text{[dl/mg]}
\end{align*}$$ Výsledok simulácie je na nasledujúcom obrázku:

Glukóza sa udržiava zhruba v hodnotách $G_b \pm 10\%$, teda je prakticky konštantná. Čo sa stane ak $Ra(t) = 0$? Simulujme:

Nech hranica hypoglykémie je 3,5 mmol/l. Výsledkom simulácie je život ohrozujúce hypo - podľa očakávania.

Referencie

[1]	Natal van Riel. Minimal Models for Glucose and Insulin Kinetics - a Matlab implementation. Eindhoven University of Technology.
[2]	Pau Herrero, Pantelis Georgiou, Nick Oliver, Monika Reddy, Desmond Johnston, Christofer Toumazou. A composite model of glucagon-glucose dynamics for in silico testing of bihormonal glucose controllers. Journal of Diabetes Science and Technology, July 2013, Volume 7, Issue 4: pages 941-951